Strefa edukacji

Istnieją doniesienia z pojedynczych badań na temat feksofenadyny, brakuje jednak zbiorczej analizy danych dotyczących skuteczności i profilów bezpieczeństwa w porównaniu do innych leków z tej grupy oraz do placebo. Tę lukę starają się wypełnić chińscy autorzy przeprowadzając szeroki przegląd systematyczny i metaanalizę randomizowanych badań kontrolowanych. Opisali to w artykule, który ukazał się w 2019 r. czasopiśmie BMC Pharmacology and Toxicology.

Tło

Tłem ich pracy była coraz większa zapadalność i chorobowość na choroby alergiczne. Stanowiąca nową generację feksofenadyna jest lekiem wysoce wybiórczym (antagonistą) względem receptora H₁ o dużym potencjalnym działaniu przeciwhistaminowym. Nie ma żadnego wpływu na serce, a tylko 5% pochłoniętej dawki jest metabolizowane przez wątrobę. Feksofenadynie trudno przejść przez barierę krew-mózg i dlatego może nie mieć (wiele badań to wykazuje) działania sedacyjnego oraz innych działań niepożądanych związanych z ośrodkowym układem nerwowym (OUN).

Metodologia

Do przeglądu i metaanalizy włączono randomizowane badania kontrolowane (RCT), w których porównywano działanie przeciwhistaminowe oraz bezpieczeństwo feksofenadyny z innymi lekami z tej grupy lub z placebo. Uczestnikami tych badań byli albo zdrowi ochotnicy, albo pacjenci wymagający leczenia środkami przeciwhistaminowymi. Przeglądowi poddano bazy Embase, Cochrane i PubMed. Ostatnie przeszukiwanie nastąpiło 1 stycznia 2018 r. Pierwszy etap wyboru artykułów polegał na przeczytaniu tytułu i abstraktu z wyszukiwaniem kluczowych słów. Drugi etap to już czytanie całego tekstu. Do przeglądu systematycznego i metaanalizy wyciągnięto następujące dane: pierwszego autora, datę publikacji, średni wiek uczestników, ich płeć, liczbę osób utraconych z obserwacji, rodzaj badania, rodzaj uczestników, liczbę osób przyjmujących feksofenadynę, liczbę osób przyjmujących lek porównawczy (komparator), dawkę feksofenadyny i komparatora, czas trwania badania oraz ocenianie wyniki.

Poddawane ocenie wyniki badań były następujące: działanie przeciwhistaminowe (mierzone za pomocą wskaźnika zahamowania występowania bąbli i rumienia indukowanych podaniem histaminy [24 godziny od leczenia]); bezpieczeństwo oceniano za pomocą częstości działań niepożądanych (AE), częstości występowania działania sedacyjnego leku oraz zmiany obejmującej punktację na skalach oceniających poznawcze/psychomotoryczne funkcje pacjenta (3-5 godzin od początku leczenia). Te skale obejmowały najmniejszą częstotliwość błysków stroboskopu odbieranych jako oddzielne bodźce (CFF), test pomiaru czasu reakcji z wyborem (CRT), kompensacyjny test śledzenia (CTT), liniową analogową skalę oceny sedacji (LARS) oraz wzrokową skalę analogową (VAS), mierzącą senność.

Dzięki programom statystycznym obliczono wartości średnich ważonych różnic (WMD) dla danych ciągłych. Z kolei w przypadku danych binarnych wyliczano iloraz szans (OR).

Wyniki

Początkowo zidentyfikowano 841 artykułów. Na koniec zostało 71 badań klinicznych, które potencjalnie nadawały się do przeglądu i metaanalizy. W drugim etapie wykluczono 20 badań porównawczych, w których wyniki nie spełniały kryteriów włączenia. W końcu do metaanalizy włączono 51 RCT.

Ogółem do analizy włączono 14 551 uczestników ze średnią wieku wynoszącą 31,7 lat, większość (55%) stanowiły kobiety. Zdrowe osoby stanowiły 3024 osób, a resztę (11 527) stanowili pacjenci cierpiący przede wszystkim na ANN.

Wskaźniki zahamowania tworzenia się bąbli wywołanych podaniem histaminy

Do porównania feksofenadyny wykorzystano sześć badań (wszystkie z udziałem zdrowych osób, 1 z komparatorem w postaci leku przeciwhistaminowego I generacji, a 5 II generacji). Przy porównaniu ze środkami II generacji wskaźniki zahamowania nie różniły się (WMD = -17,56, 95-procentowy przedział ufności [CI]: -44,77 do 9,65, p = 0,21).

W porównaniu z placebo odpowiednie wyniki wynosiły: WMD = -18,93; 95% CI: 15,29 do 22,57; p <0,00001. Wskazywało to na znaczną przewagę feksofenadyny.

Wskaźniki zahamowania tworzenia się rumienia wywołanego podaniem histaminy

Do porównania feksofenadyny użyto sześciu badań (wszystkie z udziałem zdrowych osób, 1 z porównaniem ze środkami I generacji, a 4 z porównaniem z lekami przeciwhistaminowymi II generacji). Wskaźniki w tym ostatnim przypadku nie różniły się od siebie, a WMD wynosiła 4,58 (95% CI: -440,70 do 49,85, p = 0,84).

W przypadku porównaniu z placebo odpowiednie wyniki wynosiły: WMD = 35,75 (95% CI: 18,67 do 52,83, p <0,00001). Wskazywało to na znaczną przewagę feksofenadyny.

Częstość występowania zdarzeń niepożądanych (ogólnie)

W 41 badaniach z udziałem feksofenadyny donoszono o występowaniu działania niepożądanych (AE). Jeśli porównanie dotyczyło I generacji leków przeciwhistaminowych to feksofenadyna przyczyniała się do istnienie mniejszej liczby AE (OR = 0,446; 95% CI: 0,214 do 0,929, p = 0,031). W porównaniu ze środkami II generacji częstość AE nie różniła się istotnie (OR = 0,987; 95% CI: 0,815 do 1,195, p = 0,890).

Częstość działań sedacyjnych

W porównaniu feksofenadyny uczestniczyło 46 badań (10 z porównaniem z I generacją leków przeciwhistaminowych a 27 w porównaniu z II generacją). W pierwszym przypadku (I generacja) stosowanie feksofenadyny wiązało się z istotnie mniejszą częstością działania sedacyjnego (OR = 0,265; 95% CI: 0,072 do 0,976, p = 0,046). Gdy porównanie dotyczyło leków II generacji przyjmowanie feksofenadyny również prowadziło do istotnie mniejszej częstości działania sedacyjnego (OR = 0,578; 95% CI: 0,369 do 0,906; p = 0,017). W porównaniu z placebo częstość efektów sedacyjnych dla feksofenadyny nie różniła się.

Funkcje poznawcze/psychomotoryczne

Biorąc pod uwagę wskaźnik CFF, wybrano do porównania 6 badań (wszystkie na zdrowych osobach, w 3 komparatorem był lek przeciwhistaminowy II generacji, w 6 lek I generacji i placebo). W porównaniu ze środkami I generacji podawanie feksofenadyny wiązało się z istotnie mniejszą zmianą CFF (WMD = 1,73; 95% CI: 1,14 do 2,32, p <0,00001). W porównaniu ze środkami II generacji zmiany CFF nie różniły się (WMD = 0,20; 95% CI: -0,16 do 0,56, p = 0,28), ale w analizie w podgrupach wykazano już taką istotną zmianę w porównaniu z olopatadyną (WMD = 0,37; 95% CI: 0,24 do 0,49, p <0,00001). W porównaniu do placebo zmiany nie różniły się.

Analizując wskaźnik CRT, wybrano siedem badań (wszystkie na zdrowych osobach, wszystkie porównywały feksofenadynę z lekiem przeciwhistaminowym I generacji, a w cztery dodatkowo środki II generacji). Dla tych pierwszych (I generacja) zmiana była istotnie mniejsza (WMD = - 61,41; 95% CI: -81,87 do -40,96, p <0,00001). Dla drugich (II generacja) zmiany CRT nie różniły się (WMD = 5,28; 95% CI: -3,07 do 13,63, p = 0,22). Zmiana w porównaniu z placebo była taka sama.

Biorąc pod „lupę” wskaźnik CTT, do porównań feksofenadyny wybrano 3 badania (zdrowe osoby, porównanie zarówno z lekami I, jak i II generacji oraz placebo). Istotnie mniejszą zmianę obserwowano przy porównaniu do środków I generacji (WMD = -21,79; 9%% CI: -42,44 do -1,144, p = 0,04). W porównaniu z lekami II generacji również uzyskano istotnie mniejszą zmianę (WMD = -2,43; 95% CI: -3,67 do -1,18, p = 0,0001). W porównaniu z placebo zmiany CTT były podobne.

Analizując wskaźnik LARS, wzięto pod uwagę siedem badań (wszystkie ze zdrowymi ochotnikami, wszystkie z porównaniem z lekiem przeciwhistaminowym I generacji oraz placebo, a 3 dodatkowo ze środkiem II generacji). W porównaniu zarówno z lekiem I generacji, jak i środkiem II generacji podawanie feksofenadyny wiązało się z istotnie mniejszą zmianą w zakresie LARS. Wartości wynosiły odpowiednio: WMD = -6,34 (95% CI: - 10,53 do -2,15, p = 0,003) oraz WMD = -2,67 (95% CI: -3,99 do -1,35, p <0,0001).

W ostatnim z analizowanych wskaźników (VAS dotycząca senności w ciągu dnia) wzięto pod uwagę trzy badania (wszystkie ze zdrowymi osobami, 2 porównania dotyczyły leków przeciwhistaminowych I generacji, a 2 ze środkami II generacji, a wszystkie z placebo). Nie można było zsumować danych potrzebnych do porównania feksofenadyny z lekami II generacji. W porównaniu ze środkami I generacji podawanie feksofenadyny wiązało się ze znacząco mniejszą zmianą VAS dotyczącą senności w ciągu dnia (WMD = - 15,72; 95% CI: - 17,33 do -14,11, p <0,00001). W porównaniu z placebo zmiany nie były różne).

Nie stwierdzono, aby analizy były podatne na błędy systematyczne, w tym na błąd systematyczny publikacji.

Czy wybrać feksofenadynę?

Autorzy nie mówią tego wprost, ale wskazują na lepsze profile ryzyka podczas stosowania feksofenadyny w porównaniu z lekami przeciwhistaminowymi II generacji. Co prawda wielkość działania przeciwhistaminowego (supresja bąbli i rumienia) była między nimi podobna (a przynamniej nie gorsza dla feksofenadyny), ale np. dla loratadyny różniła się w zależności od podanej dawki feksofenadyny (60 mg/dobę - wskaźnik supresji mniejszy niż dla loratadyny, a dla 180 mg/dobę wskaźnik ten był istotnie większy niż dla loratadyny).

Ryzyko efektu sedacyjnego było dla feksofenadyny mniejsze zarówno w porównaniu z lekami pierwszej, jak i drugiej generacji i podobnie do placebo. W związku z tym NASA w Stanach Zjednoczonych dopuszcza stosowanie feksofenadyny u swoich pilotów, jeśli jest to konieczne. Feksofenadyna w mniejszym stopniu niż leki I ale i też II generacji upośledza funkcje poznawcze i psychomotoryczne, a to upośledzenie jest podobne do wywoływanego przez placebo. Autorzy wskazują jednak, że muszą być tutaj przeprowadzone dalsze badania.

Ograniczeniami tego przeglądu i metaanalizy, podanymi przez samych autorów były: brak wydzielenia podgrup dotyczących dawki/czasu trwania stosowania/rodzaju leku ze względu na ograniczenia dotyczące wybranych badań; brak RCT o dużej próbie pacjentów przy porównaniu leków przeciwhistaminowych w ramach funkcji poznawczych i psychomotorycznych; różny sposób uzyskiwania wyników badania dla częstości AE oraz działań sedacyjnych. Na koniec autorzy wskazują na konieczność przeprowadzenia większej ilości wieloośrodkowych, opartych na dużych próbach pacjentów, długotrwałych badań kontrolnych oraz dobrze zaprojektowanych bezpośrednich badań porównawczych, aby w większym stopniu poznać skuteczność i bezpieczeństwo feksofenadyny.